Síntesis rápida y simplificada de 11C-(+)-alfa -dihidrotetrabenazina para su utilización como radioligando PET de los transportadores vesiculares de monoaminas / Quick and simple synthesis of 11C-(+)-alpha-dihydrotetrabenazine to be used as a PET radioligand of vesicular monoamine transporters

La dihidrotetrabenazina (2-hidroxi-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7-hexahidro-11bH-benzo[a]-quinolizina, DTBZ) se ha convertido en el ligando ideal de los transportadores presinápticos de monoaminas (VMAT2) debido a su elevada afinidad de unión y su lipofilicidad. Objetivo. Desarrollar un procedimiento de síntesis automático para el marcaje con carbono-11 de la DTBZ para utilizarla como marcador en el estudio in vivo mediante tomografía por emisión de positrones de pérdidas neuronales en modelos animales de enfermedad de Parkinson. Material y métodos. Se ha diseñado un nuevo método de síntesis totalmente automatizado para la obtención de 11C-(+)DTBZ. La reacción de metilación del precursor ­(+)desmetildihidrotetrabenazina­ se lleva a cabo a temperatura ambiente, a partir de la obtención de 11CH3I que utilizamos como precursor primario, en presencia de dimetilsulfóxido e hidróxido de potasio. Para los procesos de purificación se han utilizado cartuchos de extracción en fase sólida alúmina y los disolventes residuales del producto final se eliminaron mediante evaporación bajo flujo de helio. Resultados. De las 54 síntesis realizadas se han obtenido, con un tiempo de bombardeo de 5 minutos, y 6 minutos de síntesis tras la obtención de 11CH3I, unas producciones medias de 1,94 ± 0,13 GBq de 11C-(+)DTBZ, estéril, apirógeno y con una pureza radioquímica > 99 %. Conclusiones. Este nuevo procedimiento de síntesis es rápido y simple, ya que para la purificación final se han optimizado técnicas que permitieran la eliminación de los disolventes residuales basándonos en su polaridad y es aplicable a otras síntesis automáticas para la obtención de otros compuestos marcados mediante reacciones de metilación

Dihydrotetrabenazine (2-hydroxy-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]-quinolizine, DTBZ) has become the ideal radioligand for the presynaptic vesicular monoamine transporter VMAT2 based on its high binding affinity and optimal lipophilicity. Objective. To develop an automatic procedure for labelling DTBZ with carbon-11, which has been shown to be a highly effective marker for in vivo studies of neuronal losses in animal models with Parkinson's disease using positron emission tomography (PET). Materials and methods. We have developed a new fully automated synthesis procedure to obtain 11C-(+)DTBZ quickly and simply through labelling the precursor ­(+)desmethyldihydrotetrabenazine­ at room temperature in the presence of dimethyl sulfoxide (DMSO) and potassium hydroxide (KOH), using 11CH3I as primary precursor. The final purification was carried out by solid phase extraction using commercially available cartridges and the residual solvents (DMSO and ethyl ether) were eliminated by evaporation. Results. The whole procedure was automated, and after 54 syntheses, an average production of 1.94 GBq of sterile, pyrogen-free 11C-(+)DTBZ with a radiochemical purity > 99 % was obtained with 5 minutes irradiation and 6 minutes of synthesis after 11CH3I production. 11C-(+)DTBZ binding to presynaptic dopamine nerve terminals has been demonstrated by MicroPET studies in Wistar rats and M. Fascicularis monkeys. Conclusions. This new synthesis procedure is quick and simple, due to optimised techniques, which have allowed elimination of residual solvents based on their polarity for the final purification. It is also applicable to other automatic syntheses for obtaining compounds labelled by methylation reactions

Optimización del uso de la levodopa en la enfermedad de Parkinson: papel de la combinación levodopa-carbidopa-entacapona / Optimization of use of levodopa in Parkinson's disease: role of levodopacarbidopa -entacapone combination

La levodopa continúa considerándose el fármaco más útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP), pero se asocia con la aparición de complicaciones motoras (CM). Estudios experimentales en la rata y el mono indican que el uso de levodopa asociada a benserazida o carbidopa ya entacapona (triple combinación) se asocia con menor incidencia de discinesias. Estudios en pacientes indican que la triple combinación proporciona un estímulo dopaminérgico más estable, acercándose en mayor medida a reponer la estimulación dopaminérgica continua que caracteriza fisiológicamente al sistema nigroestriatal. No existe evidencia de un efecto neurotóxico de la levodopa en la EP. La discrepancia entre los resultados in vitro e in vivo está principalmente relacionada con la ausencia de células de la glía en los cultivos celulares y bajos niveles de ácido ascórbico. La entacapona bloquea la elevación de homocisteína plasmática inducida por levodopa. lo cual podría ser un mecanismo protector de la muerte celular en la EP. La aplicación clínica de levodopa-carbidopa-entacapona está indicada en pacientes con «deterioro de fin de dosis)}. Los estudios experimentales sugieren que la utilización inicial de esta combinación puede reducir la incidencia de CM. Se está llevando a cabo un estudio clínico multicéntrico para analizar esta hipótesis. Provisionalmente se recomienda la asociación levodopa-carbidopa-entacapona cuando se decida añadir levodopa al tratamiento de la EP

Levodopa remains the mainstay treatment for Parkinson's disease (PD). Chronic treatment is associated with motor complications (MC) that marred the clinical benefit of levodopa. These problems and experimental data in cell cultures indicating a neurotoxic effect of levodopa have led to the idea of delaying the introduction of levodopa treatment for as long as possible. We here review recent data regarding the mechanism of action of levodopa and its application in clinical practice on the light of the marketing of the combination levodopa-carbidopa-entacapone. Accumulated evidence indicates that MC are mainly the consequence of disease severity governing the degree of dopaminergic depletion and the “pulsatile” dopaminergic stimulation provided by levodopa short plasma half-life. There is no in vivo or clinical evidence of a relevant neurotoxic effect of levodopa. In fact, the recent ELLDOPA study may suggest a neuroprotective effect. Entacapone reduces homocysteine plasma levels which could provide a mechanism to reduce cell death in PD. Currently, the combination levodopa-carbidopa-entacapone is particularly indicated for the treatment of «wearing off» fluctuations. Experimental evidence suggests that early treatment with levodopa-carbidopa-entacapone may substantially ameliorate the incidence of Me. Such a clinical study in ((de novo)} patients is underway. At present, the combination levodopa-carbidopaentacapone is indicated when levodopa is judged necessary

Terapia celular "neuro-restauradora" en la enfermedad de Parkinson: un debate pendiente / "Neurorestorative" cell therapy in Parkinson's disease: an unresolved debate

Existe en la actualidad un gran entusiasmo sobre las perspectivas derivadas de la denominada terapia celular en la enfermedad de Parkinson. Este entusiasmo ha sobrepasado la esfera de la comunidad médica, llegando hasta el público general, y se ha venido alimentando de un considerable debate ético y político, hurtándose en todo momento la necesidad de un análisis realmente científico sobre las cualidades y limitaciones reales del tratamiento con células madre en las enfermedades neurodegenerativas. La enfermedad de Parkinson con frecuencia se observa desde una perspectiva simplista, como una mera neurodegeneración de la vía dopaminérgica nigroestriada, punto de vista bajo el que se colocan diferentes diseños tendentes a reemplazar la falta de dopamina en el estriado, mediante el empleo de distintos tipos de terapia celular. En este sentido, es necesario señalar por un lado la naturaleza multisistémica y generalizada de la enfermedad, y por otro lado el carácter progresivo del proceso neurodegenerativo de la enfermedad de Parkinson. Bajo este enfoque, pretender que el mero reemplazo de la dopamina estriatal mediante terapia celular sustitutiva, pueda corregir el carácter generalizado y progresivo de la enfermedad es una aspiración quimérica, que únicamente contribuye a generar expectativas infundadas en el público general. Este artículo pretende argumentar desde un punto de vista puramente científico las dudas sobre las expectativas creadas con estos nuevos diseños terapéuticos (AU)

Discrepancia entre imagen y neurofisiología en estimulación cerebral profunda en el globo pálido medial y núcleo subtalámico en la enfermedad de Parkinson / Discrepancy between imaging and neurophysiology in deep brain stimulation of medium pallidum and subthalamic nucleus in Parkinson's disease

OBJETIVO: Evaluar la discrepancia entre la diana quirúrgica obtenida por imagen y la colocación de los electrodos de estimulación cerebral profunda (ECP) en el núcleo subtalámico (NST) y en el globo pálido interno (GPi) en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados quirúrgicamente. PACIENTES Y MÉTODO: Un total de 30 pacientes con enfermedad de Parkinson y complicaciones motrices fueron intervenidos mediante colocación de electrodos para ECP. Fueron colocados 36 estimuladores en el NST y 21 en el GPi. La localización de la diana quirúrgica se realizó inicialmente con resonancia nuclear magnética (RNM) y registro fisiológico intraoperatorio. Aceptando que el estimulador tiene un campo de acción, bajo parámetros habituales de estimulación, de aproximadamente 1,5 mm de radio, en el estudio se consideró que distancias entre 1,5 y 3 mm entre la diana por imagen y la ubicación final del estimulador fueron errores parciales, y por encima de los 3 mm fueron errores totales en la localización teórica por imagen. RESULTADOS: Los errores en el cálculo teórico de coordenadas, considerados como parciales y como totales, han sido para el NST del 25 y del 44 per cent y para el GPi del 33 y del 42 per cent, respectivamente. La distancia que existió entre la diana elegida por imagen y la ubicación final del electrodo tras microrregistro para la coordenada estereotáctica mediolateral (coordenada X) para el NST y GPi ha sido de 1,54 y 0,8 mm, respectivamente. La distancia para la coordenada Y o anteroposterior entre ambas dianas fue de 2,3 y 2,2 mm respectivamente. CONCLUSIÓN: Existe una discrepancia significativa entre la diana por imagen y definitiva en la colocación de los electrodos en ECP que pueden hacer variar la eficacia clínica en los pacientes intervenidos por este método. En el trabajo se pone de manifiesto la necesidad del registro fisiológico para la localización y evaluación exacta de la diana quirúrgica. (AU)

Cirugía del núcleo subtalámico en la enfermedad de Parkinson / Surgery of the subthalamic nucleus in Parkinson's disease

Introducción y desarrollo. El núcleo subtalámico (NST) desempeña un papel crucial en la fisiopatología del parkinsonismo. Su inactivación alivia todos los signos y síntomas cardinales de la enfermedad de Parkinson. La cirugía sobre el NST en pacientes con esta enfermedad es eficaz y la relación beneficio/riesgo es claramente favorable. Aunque las discinesias no constituyen una limitación definitiva, lo más razonable es utilizar las técnicas de estimulación cerebral profunda hasta que se disponga de una experiencia más extensa con la subtalamotomía. Se está analizando la eficacia a largo plazo y los datos preliminares indican que el beneficio clínico se mantiene con el paso del tiempo. Conclusiones. Deben realizarse más estudios para determinar el mecanismo de acción de la cirugía sobre el NST. El potencial efecto neuroprotector de la cirugía subtalámica debe investigarse con mayor profundidad (AU)

Cirugía de los trastornos del movimiento y función de los ganglios basales / Surgery in movement disorders and basal ganglia function

El tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Parkinson se ha revitalizado en los últimos años gracias al desarrollo de un modelo fisiopatológico de los ganglios basales. El modelo reconoce que el d,ficit dopamin,rgico que caracteriza al estado parkinsoniano conlleva un aumento en la actividad neuronal del núcleo subtal mico y del globo p lido interno y sustancia negra pars reticulata, los principales núcleos eferentes de los ganglios basales. La cirugía de ganglios basales ha permitido comprobar la idoneidad del modelo para predecir la respuesta terap,tutica a la inhibición funcional o por la lesión de estos núcleos. Tambi,n ha permitido comprobar que la organización somatotópica de los ganglios basales en el hombre es similar a la descrita en el mono. Es necesario ampliar los conceptos del modelo para explicar manifestaciones motoras tópicas de la enfermedad de Parkinson, como la rigidez o el temblor(AU)

The subthalamic nucleus and tremor in Parkinson's disease

The role of the subthalamic nucleus (STN) in the origen of parkinsonian tremor is discussed. Previous studies in monkeys made parkinsonian by MPTP (1-methyl-4-phenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine) administration suggested a direct participation of the STN in the pathophysiology of tremor. We recorded tremor-related activity in the STN in 12 patients with Parkinso's disease (PD) and found that microstimulation of the sensorimotor region of the nucleus, where these neurons are present, stopped the tremor sith a very short latency. Long-term treatment by means of bilateral deep-brain stimulation (DBS) in the same 12 patients led to a significant reduction of tremor as well as other cardinal features of PD. This effect was blindly assessed at 3 months after implantation. In another group of seven patients, a unilaeral lesion of the STN was performed. Both postural and resting tremor were significantly improved on the limbs contralateral to the lesion side. In three patients, tremor disappearedcompletely after 12 months of follow up. The electrophysiologic data and therapeutic effect of inactivating the STN strongly indicated that this structure is directly involved in the origin of paarkinsonian tremor, as suggested by the MPTP model(AU)